Les tensions politiques et les basses manoeuvres ne cessent de s'amplifier à Rome. Les cardinaux complotent pour faire vaciller le pouvoir pontifical, Cesare se rend en France et Lucrezia tente de récupérer son fils. Rodrigo Borgia ne cède pas et doit faire face dans le même temps à une tentative d'assassinat et à ses propres démons. Le pape est en effet de plus en plus dépendant à la drogue. Lucrezia tente de mieux comprendre l'histoire de sa famille. Pourra-t-elle s'en affranchir ? Une seconde saison riche en rebondissements dont l'audience n'a pas cessé de croître. Le personnage de Lucrezia gagne notamment en crédibilité.